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癌前病变夏锋张大志中华肝脏病杂志

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文章来源

中华肝脏病杂志,,28(1):14-20

作者:夏锋张大志

DOI:10./cma.j.issn.-..01.

摘要

肝癌目前占我国癌症死因的第二位。我国肝癌的发病特点大多遵循乙型肝炎-肝硬化-肝癌的“三步曲”模式。癌前病变的筛查在胃癌、大肠癌和宫颈癌等恶性肿瘤的诊治中已取得了显著的成果。肝硬化状态下的不典型增生结节具有较强的恶变潜能,尤其是高级别不典型增生结节癌变率极高。基于国内外在这一领域的研究成果和专家临床经验,《肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识(版草案)》经多学科协作对肝脏高级别不典型增生结节作为肝癌的癌前病变,从概念、筛查、诊断、治疗和随访等各方面进行了归纳和界定,旨在提出和建立肝癌癌前病变的概念和诊疗原则,为降低我国肝癌的发病率和提高肝癌的总体治疗效果作出贡献。

正文

近年来,我国癌症发病率和死亡率总体仍呈上升趋势。在癌症诊疗的历程中,临床和基础研究均认识到癌前病变的诊断及早期治疗的重要性。比如慢性萎缩性胃炎、子宫颈慢性炎症、结直肠多发性腺瘤性息肉和乳腺囊性增生病等癌前病变的确立,以及规范而有效的干预措施,对降低部分癌症的发病率起到了显著的作用[1-3]。我国是肝病发病率较高的国家,有上亿的人群罹患肝脏疾病。每年因肝炎、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)导致死亡的病例达数十万之多。我国HCC的发生过程大多遵循“乙型肝炎—肝硬化—肝癌的三部曲”模式。由于起病隐匿,大多数病例发现时已届晚期,失去了外科根治的机会。因此,肝癌的五年总生存率目前仅为12.1%,名列17种常见恶性肿瘤总生存率的倒数第二位[4]。统计数据表明我国每年的HCC发病率和病死率非常相近,这表明现有的诊疗策略和措施对降低HCC的五年总死亡率非常有限,因此探索新的HCC诊疗策略极其迫切。借鉴其他肿瘤对癌前病变诊疗的成功经验,我们邀请了国内肝病内科、感染病、肝脏外科、影像诊断和病理学领域的知名专家共同研讨,提出了HCC诊疗策略前移的设想。经专家组查阅国内外大量文献并结合临床实践经验反复研究,对HCC癌前病变的概念、临床诊断标准、筛查、治疗和随访等给出了初步的界定和建议。由于目前该领域的临床和基础研究成果尚不够充分,该共识的制定在我国还是一个探索性和阶段性的工作,仍有待于将来参照新的研究成果逐步补充和完善。

一、

HCC癌前病变的定义

癌前病变的概念最早由Reed教授于年提出,随着研究的深入,其定义为某些比正常黏膜或其他良性病变更容易发生癌变的病理学变化,包括上皮内出现细胞形态分化异常和组织结构异型性的病变,这种病变以后可能会在不同程度上发展成侵袭性癌[5]。近年来,美国国立卫生研究所(NIH)制定了癌前病变的五条标准,内容如下:①该癌前病变与相应的癌发生率增高有关;②当癌前病变进展到癌时,所发生的癌应产生于该癌前病变中的细胞;③癌前病变应不同于其发生的正常组织;④癌前病变与相应的癌在分子和表型特征上有部分相似,但又有明显区别;⑤该癌前病变应有一种方法可以诊断[6]。

我国HCC的发生大多基于慢性乙型肝炎相关肝硬化的基础之上。肝脏异型增生结节(dysplasticnodules,DN)常在肝硬化的背景下发生,根据细胞的异型程度可分为低度异型增生结节(low-gradedysplasticnodules,LGDN)和高度异型增生结节(high-gradedysplasticnodules,HGDN)。HGDN可以“结节内结节”的方式进展为HCC[7]。从DN到早期HCC是一个多步骤的渐进过程,一项随访研究显示有HGDN的患者发展为HCC的危险性较无HGDN患者高4倍。而LGDN发展为恶性的几率则明显较HGDN为低。HGDN虽无确切的恶性组织学依据,却具有明显的结构异型性和细胞异型性,因而通常被认为是HCC的癌前病变。肝硬化结节患者的自然病程随访结果表明其1、2、3和5年的恶性转化率分别为3.5%、15.5%、31%和48.5%,其中HGDN是恶性转化的独立危险因素[8]。目前病理学上对HCC癌前病变的认识通常为:在慢性乙型肝炎等肝病背景下,肝组织出现一定的组织结构和细胞形态上的异型性,形成具有潜在恶变风险的异型增生结节,常见病理类型包括LGDN和HGDN,两者的恶变风险依次增加。此外,糖原贮积病相关肝细胞腺瘤和(非)酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化等病变也有发生HCC的报道,因而通常也被视为HCC癌前风险病变,需要引起高度重视[9]。

二、

HCC癌前病变的筛查

早期发现HCC癌前病变,是患者阻断其发生和获得根治可能的关键。筛查有助于HCC癌前病变的早发现、早诊断和早治疗,对提高HCC的整体疗效将起到积极的作用。

1.筛查人群:流行病学调查显示我国HCC大部分发生于有乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染的人群,因此建议对于HBV感染,年龄≥20岁,有肝硬化表现的人群应当定期筛查[10]。对HCC风险人群,应当进行分层认定,根据不同的风险采用不同的筛查手段。特别对于HCC高风险人群,应当及早开始筛查工作,包括:慢性乙型、丙型肝炎患者及病毒携带者,40岁以上男性或50岁以上女性,有长期酗酒和糖尿病,有肝硬化,有HCC家族史者。

2.筛查方法:首先通过病史回顾的方式确立高风险人群,对高风险人群发现直径≤2cm的肝内结节或病灶,推荐行超声造影及肝胆特异性对比剂钆塞酸二钠(gadoliniumethoxybenzyldiethylenetriaminepentaaceticacid,Gd-EOB-DTPA)增强MRI。尤其是EOB-MRI对于鉴别LGDN、HGDN和早期HCC具有重要的临床价值。当然,肝内结节的活组织病理学检查仍然是HGDN诊断的金标准,但检查前需评估血小板、凝血象和腹水等临床指标。

3.筛查流程:初筛应针对所有HBV感染的成年人,通过病史调查确立高危人群,初筛后人群可采用较为经济易行的方法。如无肝内结节及病灶,腹部彩色超声定期半年筛查;对发现肝内结节的患者再行超声造影及EOB-MRI检查,对无法确定病变性质,但高度怀疑肝癌患者,可考虑行肝穿刺活组织学检查(肝活检)进一步明确诊断。对于再生结节(regenerativenodule,RN)和LDGN患者建议筛查时间为3~6个月,目的是监测其大小的变化和影像学特征的改变,且6个月左右应做一次EOB-MRI检查[11]。

三、

HCC癌前病变的诊断

由于HCC癌前病变的直径多小于2cm,目前早期诊断仍然较困难,临床上术前缺乏可靠的检测手段及依据,实际的检出率较低,大部分多在术后切除标本中明确。目前HCC癌前病变的诊断主要依靠影像学、病理学及分子诊断学技术。

(一)病理诊断

病理学仍然是诊断HCC癌前病变的金标准。临床上术前病理诊断的意义重大,但受肝活检局限性的影响,术前病理组织的获取较为困难。因此对于高危人群,发现可疑病灶,但影像学技术均难以鉴别,且AFP未达到临床诊断HCC标准的人群,建议行肝活检做出病理诊断。但需要注意的是:(1)粗针穿刺肝活检的阳性诊断率要明显高于细针穿刺抽吸肝活检;(2)由于增生结节的内部病变在分布上存在异质性,因此当肝活检诊断为阴性时则不能完全排除临床诊断,仍需密切随访或适时再次肝活检;(3)当肝内出现多发结节性病灶时,其中一个结节的病理诊断并不能反映或代替其他结节的病变性质和演变阶段。

HCC癌前病变的病理学特点主要来自于术后切除标本的病理分析,主要有以下几种表现,根据以下特点可对癌前病变做出相应临床病理诊断[12]。

1.异型增生灶(dysplasticfoci,DF):在显微镜下发现的小于1mm的异型肝细胞病灶,主要由小细胞样改变和铁染色阴性的肝细胞团构成。

2.异型增生结节(dysplasticnodules,DN):与周围肝组织在形状、颜色和质地上有所不同,结节大小多在数毫米至2cm以内,可以是单个或多个结节。DN通常出现在具有肝硬化背景的肝组织内,包括LGDN和HGDN。

LGDN:以大细胞异型增生(largecelldysplasia,LCD)成分为主,排列密度轻度增加(1.3倍),轻度异型性,存在汇管区结构,无孤立性小动脉和假腺管,组织学上因实际鉴别诊断困难,因而通常将肝硬化大再生结节归纳到LGDN。一般认为LGDN具有低度恶变风险。但有学者发现LGDN的动态网络生物标志物(DNB)模型得分显著高于肝硬化、HGDN和早期肝细胞癌(eHCC)阶段,因此认为LGDN是肝硬化向HGDN演变进程中的基因变异转折点。

HGDN:以小细胞异型增生(smallcelldysplasia,SCD)成分为主,有中-重度的细胞异型性和结构异型性,排列密度增加(高于周围肝组织1.3~2倍以上),可见少许孤立性动脉,伴有膨胀性生长,发生局部癌变时称为结节内结节。HGDN具有高度癌变风险,有研究显示,LGDN和HGDN的恶变风险比(HR)分别为2.96和16.8[13]。

3.HGDN与早期HCC(eHCC)的病理鉴别诊断:HGND和eHCC之间鉴别诊断的病理参数主要包括细胞形态、异型程度、细胞密度、肝窦毛细血管化、孤立性小动脉、假腺管结构、网状支架完整性以及间质浸润等。需要指出的是,对HGDN与eHCC的组织病理学特征的理解和掌握与病理医师的认识和经验有关,带有一定的主观性。如西方病理学家诊断的HGDN常被日本病理学家诊断为分化好的eHCC,因而特别需要注意在实践中积累肝脏专科病理诊断经验[14]。

4.免疫组织化学诊断与鉴别诊断:对于常规病理切片下难以明确病变性质时,需要借助免疫组织化学(免疫组化)进行诊断和鉴别诊断。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3,GPC-3)是一种细胞表面硫酸肝素蛋白多糖,在正常肝细胞中不表达,在大多数HCC中过表达。有研究显示,当HGDN发生癌变时GPC-3的表达会相应增强,因而是HGDN癌变风险的一个预警信号。热休克蛋白(HSP)70是热休克蛋白家族中的重要成员,在正常肝细胞中阴性表达,在大多数HCC中过表达。谷氨酰胺合成酶(GS)是位于小叶中心区域肝细胞的主要能量来源,在HCC细胞中呈弥漫强阳性表达。有研究显示,GPC-3+HSP70+GS联合诊断,其中任何两种标志物阳性对诊断HCC的敏感性和特异性分别为72%和%[15]。Jin等[16]提出,SUOX+AKR1B10+CD34标志物组合对高分化HCC诊断的敏感性和特异性分别为93.8%和95.2%,有助于对HGDN的鉴别。

CD34免疫组化染色在鉴别肝细胞性肿瘤的性质中也很有帮助。在从LGDN-HGDN-eHCC的多阶段发生和发展过程中,肝窦内皮毛细血管化的程度及CD34染色的强度逐渐增加,从DN的局灶或斑片状毛细血管分布特点直至eHCC出现弥漫均匀的微血管分布特征[17]。中国《原发性肝癌规范化病理诊断指南(年版)》提出了CD34+GPC-3+GS+HSP70的免疫组化诊断标志物谱推荐方案,对于肝细胞性良恶性肿瘤具有很好的辅助诊断价值[18]。

Llovet等[19]通过RT-PCR方法对伴有肝硬化患者的异型增生结节和eHCC的候选基因转录谱进行筛选,发现12个基因在eHCC中表达有显著差异性。Luo等[20]发现,在LGDN-eHCC的发展过程中,白血病抑制因子受体(LIFR)表达降低,CD34表达增强,LIFR和CD34联合检测对eHCC的敏感性和特异性分别为93.5%和90.5%。端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变频率在LGDN(6%)、HGDN(19%)、eHCC(61%)逐渐升高,可作为一种预测癌前病变转化风险的标志物。上述研究为将来对HCC癌前病变的分子诊断做了有益的探索。

(二)影像诊断

在缺少病理标本的现状下,影像学检查是临床诊断HCC癌前病变的主要方法,包括腹部彩色超声、超声造影(CEUS)、计算机断层成像(


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